Гливек (glivec) инструкция по применению

Гливек — медицинский препарат применяется при онкологических заболеваниях органов кроветворения, который способствует уничтожению раковых клеток.

Назначение:

  • впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

  • Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

  • впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз(ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

  • рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

  • миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

  • системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

  • гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

  • неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

  • адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

  • неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Условия хранения: при температуре не выше 30 °C.

Срок годности: 3 года.

Форма выпуска и состав

Выпускают Гливек в виде светло-желтых непрозрачных капсул, с маркировкой «NVR SH» красного цвета, которые внутри заполнены белым с желтоватым оттенком порошком, по 10 шт. в блистерах.

Одна капсула содержит 59,75 мг иматиниба мезилата и вспомогательные вещества: 46 мг целлюлозы микрокристаллической, 7,5 мг кросповидона, 1 мг кремния диоксида коллоидного безводного, 750 мкг магния стеарата, 380 мкг титана диоксида, 47,51 мг желатина и 110 мкг красителя железа оксида желтого.

Гливек также выпускают в виде двояковыпуклых, круглых, покрытых темно-желтой пленочной оболочкой таблеток, с фаской, маркировкой «NVR» на одной и «S» и «A» на другой стороне, по 10 шт. в блистерах.

Одна таблетка содержит 119,5 мг иматиниба мезилата и следующие вспомогательные вещества:

  • Макрогол 4000;
  • Кросповидон;
  • Магния стеарат;
  • Железа оксид желтый и красный;
  • Целлюлозу микрокристаллическую;
  • Кремния диоксид коллоидный;
  • Гипромеллозу.

Состав

Препарат выпускается в форме капсул и таблеток.

1 капсула содержит:

  • Активное вещество: иманитиб — 50 мг или 100 мг.

Дополнительные ингредиенты:

  • кросповидон;
  • безводный коллоидный диоксид кремния;
  • желатин;
  • диоксид титана;
  • стеарат магния;
  • красители (оксид железа желтый и/или красный);
  • соевый лецитин;
  • шеллак.

1 таблетка содержит:

  • Активное вещество: иманитиб — 100 мг или 400 мг.

Дополнительные ингредиенты:

  • кросповидон;
  • целлюлоза микрокристаллическая;
  • гипромеллоза;
  • коллоидный диоксид кремния;
  • тальк;
  • стеарат магния;
  • макрогол 4000;
  • красители (оксид железа желтый и красный).

Взаимодействия

препараты, повышающие концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP 3A4 системы цитохрома Р450 (например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, гелапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Отмечали значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26 и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP 3A4). Следует с осторожностью назначать Гливек одновременно с ингибиторами CYP 3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

Читайте также:  Как обследовать вены нижних конечностей?

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначением препарата Гливек в дозе 400 мг выявлено снижение Cmax и AUC0–∞ на 54 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты отмечали у пациентов со злокачественной опухолью — глиомой, получавших Гливек при применении энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими энзим-индуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP 3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата Гливек. Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP 3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP 3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Гливек и субстраты CYP 3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Гливек может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 (например триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.) Ввиду известного повышенного риска развития кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которым требуется применение антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин. In vitro Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP 3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP 2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ: 1,16–1,30). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP 2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP 2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, принимающих метопролол, следует рассмотреть вопрос клинического мониторинга.

In vitro Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki-значение — 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не отмечено in vivo после введения 400 мг Гливека и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Гливека и парацетамола не изучали. Таким образом, при одновременном применении высоких доз Гливека и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении Гливека. В таких случаях рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Гливека с химиотерапией у пациентов с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Возможно увеличение выраженности побочных явлений иматиниба — гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Гливека в составе комбинации требует мер предосторожности.

Побочные эффекты

Применение Гливек может вызывать следующие побочные действия:

  • Центральная и периферическая нервная система: очень часто — повышенная утомляемость, головная боль; часто – снижение либидо, нарушения сна, парестезии, головокружение.
  • Сердечно-сосудистая система: иногда – артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, похолодание конечностей, гиперемия, гематомы, тахикардия; редко — тампонада сердца, перикардиальный выпот, тромбоз/эмболия, перикардит.
  • Пищеварительная система: часто — диспепсия, повышение печеночных ферментов, запор, боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, изъязвление полости рта, метеоризм.
  • Половая система: редко – отек мошонки, гинекомастия, сексуальные дисфункции, увеличение молочных желез, боль в сосках, меноррагия.
  • Дыхательная система: часто – диспноэ, носовые кровотечения.
  • Система кроветворения: очень часто – анемия, тромбоцитопения, нейтропения; иногда – панцитопения; часто – фебрильная нейтропения.
  • Костно-мышечная система: очень часто – мышечно-скелетные боли, судороги, мышечные спазмы; иногда – скованность мышц и суставов, ишиас, подагра; часто – отечность суставов.
  • Мочевыделительная система: иногда — боль в области почек, гематурия, почечная недостаточность, усиление мочевыделения.
  • Орган слуха: редко – вестибулярные и слуховые нарушения; иногда – шум в ушах.
  • Орган зрения: часто – повышенное слезоотделение, конъюнктивит.
  • Инфекционные заболевания: иногда – опоясывающий герпес, сепсис, инфекции верхних дыхательных путей, простой герпес, пневмония.
  • Дерматологические реакции: часто – ночная потливость, эритема, алопеция, зуд, сухость кожи.
  • Лабораторные показатели: иногда – гипофосфатемия, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипокалиемия.
  • Со стороны организма в целом: часто – озноб, отечность век и лица, задержка жидкости, слабость, лихорадка.
Читайте также:  Последствия операции на поджелудочной железе

Особые указания

Лечение Гливеком следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

При применении Гливека рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2% случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию Гливеком и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении препарата отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью.

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические исследования периферической крови и печеночных ферментов.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения Гливека у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение концентрации ТТГ у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных ГКС, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Гливек®.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями в клинических исследованиях III фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12.9% случаев; в исследованиях II фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5.4%), кровотечения из опухолевых очагов – у 4 пациентов (2.7%).

Кровотечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями при начале терапии иматинибом.

Во время терапии Гливеком и как минимум в течение 3 месяцев после пациенты должны использовать надежные способы контрацепции.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Гливек® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты у пациентов.

Использование в педиатрии

Опыт лечения препаратом Гливек® детей младше 2 лет с ХМЛ ограничен, опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия Гливека на рост у детей неизвестны. Но т.к. имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих Гливек®.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Читайте также:  Абдоминальная травма

Некоторые побочные реакции препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, больным, получающим Гливек®, следует проявлять повышенное внимание и осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Взаимодействие

В случае параллельного использования Гливека с ЛС, угнетающими изофермент CYP3A4 (включая Кларитромицин, Итраконазол, Эритромицин, Кетоконазол), наблюдали замедление метаболических преобразований иматиниба и повышение его плазменного содержания (требуется осторожность применения).

Сочетаемое применение препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (включая Фенобарбитал, Дексаметазон, Фосфенитоин, Фенитоин, Рифампицин) или средств на основе зверобоя продырявленного (Примидон, Окскарбазепин, Карбамазепин), может вызвать форсирование метаболизма иматиниба и уменьшение его плазменных концентраций.

Совместное применение Симвастатина приводит к увеличению его Cmax в 2 раза и AUC в 3,5 раза, по причине угнетения иматинибом изофермента CYP3A4. Рекомендуют осторожное сочетаемое использование Гливека и ЛС, являющимися субстратами CYP3A4-изофермента и с характерным узким диапазоном терапевтического содержания (например, Пимозид, Циклоспорин).

Гливек может влиять на увеличение сывороточных концентраций прочих ЛС, метаболизирующихся при помощи изофермента CYP3A4 (транквилизаторы, дигидропиридин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, блокаторы кальциевых каналов).

Также, in vitro отмечали способность иматиниба к ингибированию изоферментов CYP2C9 и CYP2С19.

При параллельном приеме с Варфарином было выявлено увеличение протромбинового времени.

В случае сочетаемого применения с кумариновыми производными следует проводить мониторинг показателя протромбинового времени, в особенности в начале и по окончанию лечения, а также при корректировке дозировок. Как альтернативу можно рассмотреть вопрос о назначении производных гепарина (низкомолекулярных).

При совместном назначении с высокими дозами химиотерапевтических ЛС, возможно формирование транзиторной токсичности печени в виде увеличения уровня трансаминаз печени и гипербилирубинемии.

В случае необходимости сочетания с химиотерапевтическими режимами, потенциально могущими привести к нарушениям печеночной функции, следует проводить мониторинг функциональности печени.

In vitro ингибирование Гливеком изофермента CYP2D6 происходит в аналогичных концентрациях, что и ингибирование CYP3A4.

Суточный прием 400 мг Гливека, параллельно с приемом Метопролола (субстрат CYP2D6-изофермента), приводит умеренному понижению метаболизма последнего, что сопровождается увеличением AUC и Cmax примерно на 21%. В данном случае корректировки режима дозирования не требуется.

Дозировочный режим

Противолейкозный препарат необходимо принимать внутрь во время еды, запивая 250 мл питьевой воды. Таким образом удается снизить вероятность раздражения слизистых ЖКТ и развития кишечных нарушений.

Дозы до 600.0 мг нужно принимать 1 раз в день за один прием. При назначении 800.0 мг иматиниба мезилата и более дозы делят на два приема в день.

Детям и больным, которые не способны самостоятельно проглотить капсулу, рекомендуется принимать лекарство в разбавленном виде. Содержимое капсулы можно смешивать с негазированной водой или натуральным яблочным соком.

Дозировочный режим

Продолжительность курса лечения зависит от терапевтического ответа пациента, т.е. фармакотерапию продолжают до тех пор, пока сохраняется противоопухолевый эффект. При этом дозировка определяется типом онкологической патологии, скоростью ее прогрессирования и возрастом больного:

  • ХМЛ в стадии хронического развития 400.0 мг в день;
  • бластный криз у детей или ХМЛ в стадии акселерации 600.0 мг в день;
  • Ph+ при ОЛЛ 600.0 мг в день;
  • миелопролиферативные патологии 400.0 мг в день;
  • неоперабельные стромальные новообразования 400.0 мг в день;
  • адъювантное лечение стромальных новообразований 400.0 мг в день на протяжении 36 месяцев;
  • системный мацитоз у взрослых 400.0 мг в сутки;
  • гиперэозинофильный синдром 400.0 мг в сутки.

Инструкцией по применению рекомендуется рассчитывать дозировку для детей, ориентируясь на площадь поверхности тела. При ХМЛ назначается не более 340.0 мг на м2 тела в сутки. Стандартная дневная доза для детей школьного возраста не может превышать 600.0 мг. Чтобы предотвратить кишечные расстройства, желательно разделять установленную врачом дозу на два приема.