Лейкозы у детей: симптомы, диагностика, лечение

Классификация ВОЗ 2008 опирается на онтогенез и биологические свойства клеток. Среди подтипов линии В или Т выделяются формы болезни, которые идентифицированы генетически и молекулярно, а остальные должны рабочее название «неклассифицированные ALL / LBL». Форма Беркитта представляет собой лейкемизацию лимфомы Беркитта, что в настоящее время классифицируется как новообразование из созревших В-лимфоцитов.

Острый лимфобластный лейкоз

Более 80% всех лейкозов у детей составляет острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Причиной его развития является химерный ген TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно, в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. Накопление генетических аномалий в опухолевом клоне ведет к блоку нормальной клеточной дифференцировки и нарушениям в процессе пролиферации и апоптоза.

В соответствии с франко-американо-британской (FAB) классификацией выделяют три морфологических варианта: L1, L2, L3.

Клинические симптомы ОЛЛ обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами, а также наличием экстрамедуллярного распространения процесса. Нередко отмечаются общие симптомы опухолевой интоксикации, а именно, повышение температуры тела, снижение аппетита, слабость, вялость. В течение процесса выделяют несколько периодов: начальный, развернутый, период ремиссии.

Развернутый период характеризуется бурным началом, многообразием клинических симптомов. К симптомам общей интоксикации присоединяются костные боли вследствие лейкозной инфильтрацией костной ткани (чаще поражаются диафизы длинных трубчатых костей), артралгии, вызванные лейкемической инфильтрацией суставов. Кожные покровы и слизистые становятся бледными. К сожалению, нередко на них появляются кровоизлияния, обусловленные геморрагическим синдромом, а также кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Увеличение периферических лимфатических узлов (шейно-надключичных, подмышечных, паховых) является одним из основных симптомов заболевания. Практически у всех пациентов отмечается обусловленное пролиферацией лейкозных клеток увеличение печени и селезенки. В некоторых случаях у пациентов поражение кожи и слизистых оболочек проявляется в виде лейкемидов, некроза, гингивита и стоматита.

Таким образом, можно выделить несколько симптомокомплексов, характерных для ОЛЛ:

  • гиперпластический – лимфоаденопатия, боли в костях, тяжесть и боли в левом и правом подреберьях, гепатоспленомегалия;
  • анемический – головокружение, мерцание мушек перед глазами, одышка при физической нагрузке, сердцебиение, шум в голове и ушах;
  • геморрагический – кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
  • интоксикационный – повышение температуры тела, слабость, отсутствие аппетита, оссалгии;
  • синдром инфекционных осложнений – присоединение тяжелых пневмоний.
Острый лимфобластный лейкоз

При диагностике оцениваются морфологические особенности бластов костного мозга и периферической крови. Помимо обнаружения опухолевых клеток лимфоидной линии кроветворения при окраске по Романовскому – Гимзе, проводятся следующие методы исследования:

  • цитохимические – позволяют отнести бласты к лимфоидному или миелоидному ростку (тест на миелопероксидазу, фосфолипиды, гликоген), отдельным клеточным линиям;
  • иммунофенотипические – определяют иммунные маркеры клеток (CD);
  • цитогенетические – определяют аномалии кариотипа и хромосомные аберрации (делеции, транслокации, инверсии и др.);
  • молекулярно-биологические – позволяют установить количество клеток с определенной аберрацией во всей массе костного мозга.

Для подтверждения диагноза ОЛЛ необходимо комплексное обследование, в котором ведущая роль отводится морфологическому методу.

В настоящее время используются программы лечения BFM (БФМ: Берлин-Франкфурт-Мюнстер) и МВ (МБ: Москва-Берлин).

Читайте также:  Гистиоцитоз Х у детей, симптомы и лечение

Все лечение можно разделить на базисное и сопроводительное. Базисная терапия представляет собой системную и локальную химиотерапию и, при необходимости, лучевую терапию. Сопроводительное лечение обязательно назначается для профилактики инфекционных осложнений и коррекции постцитостатических реакций. Выделяют следующие этапы в лечении злокачественных процессов: индукция ремиссии, консолидация ремиссии (как правило, несколько фаз), поддерживающее лечение.

Лечение острый лимфобластный лейкоз

1. Индукция ремиссии: цель — удаление массы опухоли; можно начинать лечение преднизолоном п / о 1 мг / кг в течение недели (предотвращает развитие резкой цитопении и синдрома лизиса опухоли, дает информацию о чувствительности лейкемического клона с ГК). Базисная индукционная терапия — полихимиотерапия (чаще преднизолон, винкристин, антрациклин и L-аспарагиназа, как правило, в течение 4 нед.) С профилактикой поражений ЦНС (метотрексат интратекально).

2 . Консолидация ремиссии: цель — ликвидация остаточных проявлений болезни (MRD), стандартно цитозина арабинозид в высоких дозах и метотрексат, с одновременной профилактикой поражения ЦНС (метотрексат интратекально, облучение ЦНС).

3. Писляконсолидацийне лечения:

  • 1) поддерживающая терапия — показана пациентам группы стандартного риска → см. ниже, которые дают хорошую CR, подтвержденную исследованием MRD (<0,1%), либо не квалифицируются в HCT. Ее можно начать только после достижения CR и консолидации ремиссии. Обычно длится 2 года и предусматривает п / о применение 6-меркаптопурину (ежедневно) и метотрексата (1 × в нед.), А также каждые 6 недель. циклы реиндукции. При формах с Ph + застостосовуються ингибиторы тирозинкиназы и allo-HCT;
  • 2) allo-HCT — показана при CR1 для пациентов высокого риска и в случае наличия MRD (> 0,1%). Оптимальный метод выбирается учитывая угрозу рецидива лейкемии, клинического состояния пациента, сопутствующих заболеваний и наличия донора (семейного или неродственного). У пациентов с худшим клиническим состоянием следует рассматривать возможность allo-HCT с редуцированным кондиционированием или auto-HCT;
  • 3) методы, которые апробируются в клинических исследованиях — моноклональные антитела (например., ритуксимаб, блинатумомаб, алемтузумаб), новые аналоги пуринов (напр., неларабин, клофарабин), новые формы медикаментов (напр., липосомальные).

4. Лечение форм с Ph хромосомой: сочетание химиотерапии с ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб или Нилотиниб) и allo-HCT.

5. Тактика при неэффективности препаратов первого ряда или рецидива: новые препараты (вышеуказанные), препараты, не имеющие перекрестной резистентности с ЛС первой лiнии (напр., идарубицин, митоксантрон), другие комбинации препаратов, НСО. При лейкемических изменениях в спинномозговой жидкости → через день метотрексат, арабиназид цитозина и преднизолон интратекально или липосомальный цитарабин каждые 3 недели, дополнительно следует рассмотреть возможность облучения ЦНС и спинного мозга.

6. Вспомогательное лечение: так как при острых нелимфобластных лейкемиях.

ПРОГНОЗ

«Классические» прогностические критерии:

  • 1) группа стандартного риска: возраст <35 лет; лейкоцитоз <30000 / мкл при В-ALL, <100000 / мкл при Т-ALL; иммунофенотип — тип common / пре-В, а при Т-ALL — кортикальный фенотип (CD1а +); получения ПР течение <4 нед .;
  • 2) группа среднего риска — другие формы, за исключением указанных в пунктах 1 и 3;
  • 3) группа очень высокого риска — кариотип t (9,22) [Ph +, BCR-ABL + ]. Степень риска может меняться по мере достижения успеха в лечении. Статус минимальной остаточной болезни (MRD), мониторинг которой осуществляется с помощью имунофенотипування или молекулярного анализа на последовательных этапах лечения является, кроме цитогенетических изменений (как выше) важнейшим фактором, отягчающим прогноз и определяет стратификацию пациентов в группы стандартного и высокого риска. У взрослых CR достигается при ALL в> 70% случаев, а при использовании интенсивного лечения в> 90%. Процент 5-летней выживаемости у взрослых в возрасте <30 лет — 54%, 30-44 лет — 35%, 45-60 лет — 24%,> 60 лет — 13%.
Читайте также:  Лимфоцитома кожи – причины, симптомы, диагностика, лечение, фото

Наличие Ph хромосомы связана с особенно плохим прогнозом относительно продолжительности CR и выживания и является показанием для лечения ингибиторами тирозинкиназы и к ранней allo-HCT.

Наши статьи по теме:

  1. Острый бронхит — диагностика и лечение
  2. Мастоцитоз — диагностика и лечение
  3. Идиопатический миелофиброз — диагностика и лечение
  4. Эссенциальная тромбоцитемия — диагностика и лечение
  5. Истинная полицитемия (PV) — диагностика и лечение

Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе

Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского . Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска .

Генетика опухолевых клеток

Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках . Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением . Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.

Фармакокинетика и фармакогенетика

На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину .

Читайте также:  Как повысить иммунитет при хроническом лимфолейкозе

При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .

Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности . В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.

Диагностика

Так как острый лимфобластный лейкоз развивается стремительно, то пациент уже обращается к специалистам с яркой симптоматической картиной.

Чтобы поставить точный диагноз, проводится ряд инструментальных и лабораторных исследований, которые также направлены на отличие ОЛЛ от других видов лейкозов, чаще всего от миелобластного лейкоза.

  • общий анализ крови позволяет оценить показатели крови. При остром лимфобластном лейкозе наблюдается низкий уровень гемоглобина, изменяется количество тромбоцитов, лейкоцитов, увеличивается показатель СОЭ. Снижается количество нейтрофилов;
  • биохимический анализ крови осуществляется для того, чтобы проанализировать состояние печени и почек, так как при их повреждении, показатели крови меняются. Из-за отсутствия промежуточной формы созревания клеток, в крови обнаруживаются миелоциты и метамиелоциты;
  • обязательным в диагностике ОЛЛ является миелограмма. Осуществляется она в три этапа. На первом проверяются клетки костного мозга. При наличии острого лимфобластного лейкоза они приобретают гиперклеточный вид, образуется инфильтрация бластными клетками. Второй этап подразумевает цитохимический анализ. На последнем этапе устанавливается тип клеток, который осуществляется путем иммунофенотипирования;
  • спинномозговая пункция осуществляется для определения степени поражения ЦНС, так как при данной патологии возможен нейролейкоз;
  • с помощью инструментального средства диагностики УЗИ оценивается состояние паренхиматозных органов, а также лимфатических узлов;
  • рентгенография груди необходима для того, чтобы определить размеры лимфоузлов средостения, так как при ОЛЛ они увеличиваются.

Перед выбором терапии, также необходимо определить состояние других органов или наличие каких-либо заболеваний. С этой целью осуществляется ЭКГ и ЭхоКГ.

Не тратьте время на бесполезный поиск неточной цены на лечение рака Сообщите мне точные цены

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.