Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков

Острый лейкоз крови – это патология, при которой в красном костном мозге происходит злокачественное перерождение незрелых лимфоцитов – бластов. Это клетки, которые в норме обеспечивают иммунитет человека.

Оглавление диссертации Бортникова, Ольга Геннадьевна :: :: Ростов-на-Дону

Введение.

Глава I. Обзор литературы. Современные представления о лейкопоэзе, иммунологическом фенотипе и клинико-иммунологических особенностях острых лимфобластных лейкозов в процессе программной полихимиотерапии.

1.1. Характеристика этиологии и патогенеза OJI на современном этапе.

1.2. Гемопоэз. Современный взгляд.

1.2.1. Лимфопоэз.

1.2.2. Дифференцировка В-лимфоцитов.

1.2.3. Дифференцировка Т-лимфоцитов.

1.3. Лейкогенез. Иммунологические концепции.

1.3.1. Апоптоз — программированная клеточная смерть.

1.4. Минимальная остаточная болезнь.

1.4.1. Рецидив ОЛЛ.

1.5. Диагностика ОЛЛ.

1.5.1. Иммунофенотипические варианты ОЛЛ у детей.

1.5.2. Современная классификация ОЛЛ.

1.5.3. Аберрантность иммунофенотипа.

1.5.4. Иммунофенотипирование в диагностике ОЛЛ у детей.

1.6. Принципы лечения ОЛЛ.

1.6.1. Стволовые кроветворные клетки. Проблемы трансплантации

Глава П. Объём, методы исследования и характеристика материала. клиническая

2.1. Объём и методы исследования.

2.2. Клиническая характеристика материала.

2.2.1. Клиническая характеристика группы больных ОЛЛ в первичной активной фазе.

2.2.2. Клиническая характеристика группы больных с рецидивами ОЛЛ.

Глава III. Иммунный статус и иммунологический фенотип у детей с различными вариантами ОЛЛ в динамике ПХТ (в дебюте и на 33-й день).

3.1. Показатели иммунитета у детей с ОЛЛ.

3.2. Структура и динамика иммунологического фенотипа лейкозных бластов в процессе ПХТ у больных ОЛЛ детей.

3.2.1. Иммунофенотип лейкозных бластов в процессе ПХТ у детей с В-линейной принадлежностью ОЛЛ.

3.2.2. Иммунофенотип лейкозных бластов в процессе ПХТ у детей с Т-линейной принадлежностью ОЛЛ.

3.2.3. Иммунофенотип лейкозных бластов в процессе ПХТ у детей с ОЛЛ без определённой линейной принадлежности.

3.3. Иммунофенотип лейкозных бластов у детей с ОЛЛ, давших рецидив.:.

3.4. Особенности заболевания ОЛЛ с коэкспрессией миелоидных маркеров.

3.5. Минимальная остаточная болезнь (MRD), как фактор риска по развитию рецидива и летального исхода заболевания.

3.6. Стволовые клетки в фенотипе ОЛЛ. Значение их экспрессии на прогноз заболевания.

3.6.1. Особенности экспрессии стволовых маркеров CD34 и CD133 при рецидивах ОЛЛ.

Острые лейкозы: диагностика

Учитывая неспецифичность клинических проявлений острого лейкоза диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап диагностики –  установление самого факта наличия у больного острого лейкоза с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. При обнаружении в мазках крови или костного мозга ≥ 20% бластных клеток можно предположить наличие у больного острого лейкоза. Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися увеличением бластных клеток в крови и/или костном мозге. Для подтверждения диагноза острого лейкоза исключаются бластный криз хронического миелолейкоза, лимфобластнаялимфома, миелодиспластический синдром, лейкемоидные реакции.

Второй  этап диагностики  – разделение острых лейкозов на две группы: острые лейкозы нелимфобластные   и острые лейкозы лимфобластные. С этой целью кроме цитологического, осуществляется цитохимическое и иммунологическое исследование образцов костного мозга.

Третий этап диагностики – подразделение острых лейкозов на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого наряду с вышеперечисленными методами исследования используются также цитогенетические, молекулярно-генетические, иммуногистохимические и некоторые другие методики. Комплекс методов, используемых в процессе диагностики острых лейкозов, представлен   в    таблице:

Что такое острый лимфобластный лейкоз?

Острый лимфобластный лейкоз (или острый лимфолейкоз, сокр. ОЛЛ) — это опасное для жизни заболевание, при котором клетки, в нормальных условиях развивающиеся в лимфоциты, становятся злокачественными и быстро замещают нормальные клетки в костном мозге.

  • В связи с недостатком нормальных клеток крови у больных могут появляться такие симптомы, как повышение температуры, слабость и бледность.
  • Как правило, в таких случаях выполняются анализы крови и исследование костного мозга.
  • Проводится химиотерапия, которая часто оказывается эффективной.

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) встречается у больных любого возраста, но является самым распространенным типом онкологических заболеваний у детей и составляет 75% всех случаев лейкоза у детей до 15 лет. ОЛЛ наиболее часто поражает детей младшего возраста (от 2 до 5 лет). Среди людей среднего возраста это заболевание встречается немного чаще, чем у больных старше 45 лет.

При ОЛЛ очень незрелые лейкозные клетки скапливаются в костном мозге, разрушая и замещая клетки, которые производят нормальные клетки крови. Лейкозные клетки переносятся с кровотоком в печень, селезенку, лимфатические узлы, головной мозг и яички, где могут продолжать расти и делиться. При этом клетки ОЛЛ могут скапливаться в любой части организма. Они могут проникать в оболочки, покрывающие головной и спинной мозг (лейкозный менингит), и приводить к анемии, печеночной и почечной недостаточности и повреждению других органов.

Читайте также:  18. НАСЛЕДСТВЕННЫЙ СФЕРОЦИТОЗ, ЭЛЛИПТОЦИТОЗ

Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе

Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского . Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска .

Генетика опухолевых клеток

Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках . Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением . Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.

Фармакокинетика и фармакогенетика

На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину .

Читайте также:  Болезнь Верльгофа (тромбоцитопеническая пурпура)

При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .

Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности . В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.

Диагностика острого лимфобластного лейкоза

Диагноз выставляют с учетом клинических признаков, результатов анализа периферической крови и данных миелограммы. В периферической крови пациентов с острым лимфобластным лейкозом выявляются анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ и изменение количества лейкоцитов (обычно – лейкоцитоз). Лимфобласты составляюти более процентов от общего количества лейкоцитов. Количество нейтрофилов снижено. В миелограмме преобладают бластные клетки, определяется выраженное угнетение эритроидного, нейтрофильного и тромбоцитарного ростка.

В программу обследования при остром лимфобластном лейкозе входят люмбальная пункция (для исключения нейролейкоза), УЗИ органов брюшной полости (для оценки состояния паренхиматозных органов и лимфатических узлов), рентгенография грудной клетки (для обнаружения увеличенных лимфоузлов средостения) и биохимический анализ крови (для выявления нарушений функции печени и почек). Дифференциальный диагноз острого лимфобластного лейкоза проводят с другими лейкозами, отравлениями, состояниями при тяжелых инфекционных заболеваниях, инфекционным лимфоцитозом и инфекционным мононуклеозом.