Цитокины при воспалительных заболеваниях кишечника

Влияние воспаления на активность системы цитохрома Р450

Модуляцию экспрессии изоферментов CYP450 могут провоцировать различные ксенобиотики, попадающие в организм, включая ЛС, пищевые продукты и др. Взаимодействие между ними может сопровождаться увеличением риска токсичности ЛС либо снижением эффективности терапии. Изменение активности изоферментов CYP450 может быть вызвано не только ксенобиотиками. Имеющиеся данные свидетельствует о том, что воспаление при инфекциях, онкологических и аутоиммунных заболеваниях, обширных повреждениях и травмах может влиять на активность системы цитохрома P450 [9-15].

Впервые такой случай был описан в 1978 году. К. Chang и соавт. выявили увеличение концентрации теофиллина в плазме у детей с бронхиальной астмой во время инфекций верхних дыхательных путей, вызванных вирусом гриппа А и аденовирусом, и предположили, что вирусная инфекция способна вызывать изменение метаболизма ЛС [16]. Похожий случай был зафиксирован двумя годами позже во время эпидемии гриппа в Сиэтле (США): снижение клиренса теофиллина во время гриппа у 11 детей с бронхиальной астмой осложнилось нежелательными эффектами препарата, которые потребовали госпитализации. У 3 детей наблюдались головные боли, у 8 – тошнота и рвота, у 2 – судороги [17]. На основании опытов in vitro на культуре гепатоцитов мыши было высказано предположение, что эндогенные интерфероны, вырабатываемые в ответ на присутствие в организме вируса гриппа, сыграли основную роль в снижении активности печеночных ферментов, ответственных за метаболизм теофиллина [18].

Еще одним примером взаимодействия между болезнью и ЛС может служить исследование P. Mayo и соавт., которые изучали фармакокинетику и фармакодинамику верапамила у пациентов с ревматоидным артритом. У обследованных пациентов концентрации верапамила в плазме были значительно выше, чем у здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. При этом у пациентов с ревматоидным артритом было зафиксировано 7-кратное увеличение сывороточного содержания интерлейкина (ИЛ)-6 [19].

Z. Abdel-Razzak и соавт. исследовали действие 5 цитокинов, в том числе ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и интерферона (ИФН)-g, на экспрессию изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C, CYP2E1, CYP3A) на культуре гепатоцитов человека. Результаты исследования показали, что ИЛ1b, ИЛ-6 и ФНО-α в наибольшей степени ингибировали ферменты цитохрома Р450. После 3-дневного применения данных цитокинов степень подавления мРНК и активности ферментов составила более 40%. ИФН-g вызывал снижение уровней мРНК CYP1A2 и CYP2E1, но не влиял на CYP3A. ИЛ-4 напротив, увеличивал активность CYP2E1 в 5 раз, в связи с чем авторы исследования предположили, что в процесс воздействия цитокинов на активность ферментов цитохрома Р450 могут быть вовлечены различные регуляторные механизмы [20].

В исследовании К. Slaviero и соавт. было показано, что у пациентов с онкологическими заболеваниями на поздних стадиях значительное снижение активности CYP3A4 ассоциировано с повышенными плазменными концентрациями воспалительных медиаторов, особенно ИЛ-6, а также С-реактивного белка (СРБ). CYP3A4 является изоферментом, участвующим в метаболизме большинства цитотоксических ЛС – паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, топотекана, винкристина, винбластина и винорелбина, а также циклофосфамида, этопозида и тамоксифена. Таким образом, у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих указанные препараты, имеется повышенный риск токсичности химиотерапии [13]. Данные об ингибировании активности CYP3A4 под действием ИЛ-6 у онкологических пациентов были получены и другими авторами [11,21].

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью также было выявлено увеличение концентраций ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке [22,23], которое сопровождалось снижением метаболизма ЛС, являющихся субстратами CYP2C19 и CYP1A2 [24].

Предполагается, что влияние воспалительных и инфекционных процессов на метаболизм ЛС происходит по следующему механизму: воспаление стимулирует высвобождение цитокинов из моноцитов, макрофагов и стромальных клеток, что приводит к модуляции активности факторов транскрипции в печени. Эти изменения в конечном итоге ведут к ингибированию большинства генов CYP450. Высвобождение цитокинов также вызывает активацию NO-синтазы с образованием оксида азота (NO), который непосредственно ингибирует экспрессию ферментов CYP450 и/или подавляет функции белков цитохрома P450 посредством их дестабилизации [11,20,25].

Эти данные позволяют предположить, что МАТ к цитокинам также способны изменять работу системы цитохрома Р450.

Балансировка Т-клеточных ответов

Очистка «беспорядка», вызванного избыточным повреждением тканей, постоянно направляется антигенпрезентирующими дендритными клетками и лимфоцитами. Как только мононуклеарные фагоциты переваривают антиген, они становятся антигенпрезентирующими клетками.

Поверхностная экспрессия CD11b, CD11c и CD103 различает функционально независимые подмножества дендритных клеток, способных определять соответствующий Т-клеточный ответ.

иммунологическом синапсе

Природа и регуляция этого взаимодействия APC-Т-клеток определяет дифференцировку Т-хелперных (Th) клеток в различные подтипы, характеризующиеся дифференциальными профилями экспрессии цитокинов (Th1, Th1/17, Th17, Th2, Th9).

В то время как Th1-клетки лучше всего приспособлены для борьбы с внутриклеточными бактериями и некоторыми простейшими, Th2-клетки участвуют в иммунитете к гельминтам и паразитам.

апоптотических

Если дифференцировка Th1 и Th2 была признана взаимоисключающей, то дифференцировка Th1 и Th17 характеризуется пластичностью. Кроме того, Т-хелперные клетки проявляют пластичность в отношении эффекторных или регуляторных функций.

Цитокиновая среда определяет решения внутри иммунологического синапса. В то время как вовлечение TCR в присутствии трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) индуцирует Т-регуляторные клетки, способные подавлять Т-клеточный опосредованный колит, совместное присутствие TGF-β и IL-6 индуцирует провоспалительные Th17-клетки через IL-21.

Было показано, что димерный цитокин IL-27, состоящий из IL-27p28 и EBI-3, нарушает баланс дифференцировки Т-хелперов. Тогда как IL-27 блокирует дифференцировку Th17 и индуцибельные Т-регуляторные клетки, он также облегчает развитие Th1-клеток.

IL-2 способствует образованию Т-регуляторных клеток, но сдерживает развитие Th17. IL-33 также поддерживает функцию Т-регуляторных клеток в толстой кишке, тогда как IL-23 снижает чувствительность Т-клеток к IL-33.

Эффекторные Т-клетки отвечают на стимуляцию TL1A с рецептором 3 домена смерти (DR3), составляющим рецептор, кодируемый геном TNFRSF25.

пролиферируют

Функциональная экспрессия DR3 также была продемонстрирована во врождённых лимфоидных клетках (ILCs): TL1A усиливал секрецию IL-22 и CSF2 ILC3.

Антитело-опосредованная блокада TL1A значительно улучшала течение хронического колита у мышей, вызванного декстран-сульфатом натрия (модель DSS-колита).

Известно, что IL-15 поддерживает пролиферацию Т-клеток и особенно важен для гомеостаза популяций интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ). IL-15 может индуцировать транскрипционный фактор T-bet и таким образом регулировать поддержание ИЭЛ.

хемоаттракциюэозинофилы

Анти-IL-16 снижал тяжесть заболевания в модели колита, индуцированной 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS).

Индуцирующий лейкоз фактор (LIF) вырабатывается кишечным эпителием в ответ на дисбиоз и ингибирует Th17-клетки статин-зависимым образом. Введение LIF снижало тяжесть заболевания при DSS-индуцированном колите.

Прогноз

Иммунная тромбоцитопения имеет несколько вариантов исхода, каждый из которых зависит от индивидуальных особенностей организма и сопутствующих факторов. К сожалению, предсказать какой-либо исход практически невозможно, так как даже при видимом улучшении состояния здоровья заболевание может приобрести злокачественный характер. Пациенты из старшей возрастной категории более склонны к хронизации патологического процесса, из-за чего вероятность спонтанного выздоровления максимально приближена к нулю. Однако нередко в медицинской практике встречаются случаи, когда у возрастных больных привходит переход ИТП в легкую или стабильную форму, не нуждающуюся в терапии. 

Есть несколько весомых отличий течения иммунной тромбоцитопении у детей. В отличие от взрослых, в детском возрасте гораздо чаще наблюдается острая фаза болезни. Это особенно актуально для тех, кто младше 10 лет. Однако у них практически всегда наступает выздоровление, даже при длительном (в течение нескольких недель и месяцев) снижении тромбоцитов. 80% пациентов достигает спонтанного выздоровления при использовании любой из возможных тактик лечения, однако у 20% происходит переход в хроническую форму. 

У больных, принимающих адекватную терапию, а также имеющих положительный ответ, показатель смертности максимально приближен к основному населению. Пациенты, у которых не удалось добиться желаемого результата в течение нескольких лет проведения терапии, обладают более высоким риском смертности. Случаи летального исхода, как правило, не превышают 3%. В большинстве случаев, они вызваны внутричерепными кровоизлияниями и присоединившимися инфекционными патологиями. 

Цитокины при онкологии и вирусах

Цитокины при онкологии и вирусах, а также ингибиторы их активности (антицитокины) находят все более широкое применение в лечебной практике. Пожалуй, первый опыт их использования в медицине был получен на интерферонах. Эти медиаторы были открыты в конце 50-х годов прошлого столетия по феномену проявления антивирусной активности.

Интерфероны: препараты список

Реальдирон

В 60-х годах начались клинические испытания человеческого лейкоцитарного интерферона. Были установлены позитивные эффекты этого цитокина при онкологии и при ряде вирусных инфекций.

Интерферон альфа

Широкие медицинские исследования начались в 80-х годах, когда был получен рекомбинантный IFN-α («Реальдирон»). В настоящее время препарат этого цитокина в основном используют при лечении:

• хронических вирусных гепатитов,
• волосатоклеточного лейкоза,
• хронического миелолейкоза,
• меланомы,
• лимфом,
• саркомы Калоши.

Интерферон бета

Фибробластный IFN-β («Ферон») применяется главным образом в терапии рассеянного склероза.

Интерферона гамма

Получен лекарственный вариант интерферона гамма — IFN-γ («Актиммун»), который показан лишь при таких редких заболеваниях, как хроническая гранулематозная болезнь, которая ведет к образованию гнойных гранулем, и злокачественный остеопетроз.

Особо стоит подчеркнуть, что существует и так называемый пегилированный интерферон, который представляет из себя связку «IFN+PEG». От аббревиатуры «PEG», означающей«полиэтиленгликоль», и произошло название «пегилированный».

Гемопоэтические факторы

В ряде других препаратов цитокинов (что это читайте по ссылке), нашедших применение в клинике, необходимо отметить различные гемопоэтические факторы. Среди них наиболее эффективны эритропоэтин, G-CSF, GM-CSF:

• эритропоэтин активно применяется при анемиях и в качестве допинга,
• вторые цитокины (G-CSF и GM-CSF) используются при онкологии, в частности при лейкопениях, особенно ятрогенных, индуцированных лучевой терапией и цитостатиками при лечении опухолей.

Антицитокины

Весьма перспективны также ингибиторы цитокинов — антицитокины. Это было доказано на инактиваторах ФНО-α. Первым утвержденным препаратом (1998 г.) из этой группы был «Ember» представляющий собой рекомбинантный конъюгат ФНО-рецептора с фрагментом человеческого IgG.

Другие применяемые анти-ФНО-средства построены на специфических свойствах антител:

• «Remicade» — химерные (человек-мышь) моноклональные антитела против ФНО-α,
• «Humira» — человеческие моноклональные антитела.

Без преувеличения можно сказать, что эти препараты вызвали переворот в лечении ревматоидного артрита. Кроме того, они могут применяться при болезни Крона и псориазе. Получены обнадеживающие данные, касающиеся использования анти-ФНО при септическом шоке (системное воспаление).

Существуют также другие лекарственные средства, созданные на основе цитокинов, используемые при онкологии и вирусах (в том числе и отечественного производства).

Однако их клиническая эффективность оказалась значительно ниже по сравнению с эффективностью перечисленных выше препаратов.

По-видимому, это связано, с одной стороны, с устойчивостью цитокиновой сети к изменению концентраций целого ряда медиаторов, с другой — с трудно предсказуемым ее поведением как нелинейной системы.

Разработка теории нелинейных систем является насущной проблемой не только для цитокинотерапии, но и для фармакотерапии в целом. Реальное продвижение по этому пути предполагает как формирование обоснованного индивидуального терапевтического подхода, так и возможность получения максимально высоких результатов лечения на базе уже созданных препаратов.